ミトコンドリアの機能低下は、すべての細胞に同じような影響を与えるわけではありません。同じ遺伝子異常や同じミトコンドリアストレスが存在しても、ある細胞は比較的長く生き残り、別の細胞は脆弱になります。

私たちは、化合物スクリーニングや遺伝学的スクリーニングを用い、疾患に関わる分子経路を網羅的に調べ、ミトコンドリアが分子経路の中でどのような役割を担っているのかを理解しようとしています。

私たちはまず、炎症応答におけるミトコンドリアの役割について研究を始めました。その中で、インフラマソームと呼ばれる炎症応答がスイッチのようにはたらく過程にミトコンドリアのエネルギー代謝が関与していることを見いだしました。また、ミトコンドリア損傷のみでは炎症応答が活性化されるわけではなく、解糖系によるエネルギー代謝との相互作用が必要であることも分かってきました。今後は、神経変性疾患におけるミトコンドリアの役割に研究を広げ、その知見を希少ミトコンドリア病の理解と治療の開発へとつなげていきたいと考えています。

北見研究室の大きな特徴の1つは、スクリーニング技術を用いてミトコンドリア機能や細胞応答を制御する因子を探索することです。

これまでに、ミトコンドリア量、ミトコンドリア機能、炎症応答、医薬品・ナノ材料の毒性などを指標としたスクリーニングを行ってきました。スクリーニングの利点は、最初から仮説を1つに絞るのではなく、多数の化合物や遺伝子を調べることで、予想していなかった経路や制御機構を発見できる点にあります。

私たちは、細胞を用いた単純な表現型スクリーニングを行うだけではなく、同じ化合物セットに対して複数のアッセイを並行して行ったり、特定の細胞プロセスの活性化因子と阻害因子からなるマトリックス型のスクリーニングデータを作成したりします。このような情報量の多いスクリーニングデータを解析することで、新しい疾患メカニズムを同定し、その制御機構を解き明かし、新しい治療法や知見に繋げることを目指しています。

ミトコンドリアは、環境中のさまざまな化学物質に常にさらされています。ミトコンドリアには細菌に似たリボソームが存在するため、一部の抗生物質の標的となります。さらに、HIV治療薬に含まれるヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI）はミトコンドリアDNAポリメラーゼを阻害することがあり、ドキソルビシンのような抗がん剤は、カルジオリピンと呼ばれるミトコンドリア特異的な脂質に結合することでミトコンドリアに影響を与えることが知られています。

また、ミトコンドリア毒性は、創薬の段階で予想できなかった薬剤毒性の原因の一つでもあります。さらに、殺虫剤、殺菌剤、魚毒性物質の中には、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）を標的とするものがいくつもあります。

最近では、ナノ粒子がミトコンドリアに対する新しいハザードとして注目されています。ナノ粒子は、電子機器、化粧品、医療などの分野で利用されるようになっています。一部のナノ粒子（銀ナノ粒子など）は、ミトコンドリア損傷を引き起こすことが知られています。

私たちは化合物スクリーニングの技術を用いて、医薬品における新たなミトコンドリア毒性を見いだし、さらにナノ粒子の毒性メカニズムを明らかにしてきました。今後は、ミトコンドリアの脆弱性をより高感度に検出できるアッセイを設計し、ミトコンドリア毒性のメカニズムを解析するための新しい方法を開発していきたいと考えています。

近年のオミックス技術の発展により、複雑なヒト疾患の特徴を明らかにするための豊富なデータが得られるようになってきました。これらのデータセットは、新しい疾患メカニズムの理解に役立つだけでなく、疾患のオミックスマーカーを直接細胞ベースのスクリーニングアッセイへと変換することも可能にします。

私たちが最初に行った化合物スクリーニングでは、2型糖尿病患者の遺伝子発現データをアッセイ系に変換することで、酸化的リン酸化（OXPHOS）を活性化させる天然物の同定につながりました（Nat Biotechnol 2008)。

最近では、私たちは筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ME/CFS）やインスリン抵抗性に関するオミックスデータの解析に参加してきました。今後も、ヒト疾患データを解析することで、疾患の仮説を組み立て、薬剤スクリーニングに利用できる新しい細胞アッセイの開発につなげていきたいと考えています。